Faglig veileder for utredning og behandling av HEPATITT B hos voksne

Oppfølging hos spesialist:

Hvis pasienten er HBeAg negativ og har ALAT <40 U/L, HBV DNA, <2000 IU/ml og elastografi <7,9 kPa ved første konsultasjon, gjentas blodprøver (HBV DNA og ALAT) minst 3 ganger med minst 3 måneders mellomrom over 12-18 mnd. Dersom alle målinger viser ALAT <40 U/L og HBV DNA < 2000 IU/ml , har pasienten kronisk HBeAg negativ infeksjon («inaktiv bærer») og kan følges av sykepleier på en spesialistklinikk eller av fastlege med årlige kontroller med måling av HBV DNA og ALAT. Ved senere påvisning av HBV DNA >2000 IU/ml og/eller ALAT >40 U/L skal pasienten påny av sees av spesialist.

Øvrige pasienter som ikke har indikasjon for behandling følges med blodprøver (ALAT, HBV DNA, og eventuelt HBeAg og anti-HBe) hver 3.-6. måned og årlig konsultasjon hos lege (se Tabell 7 under, samt kapitler om behandling med interferon og ved leversvikt). Elastografi kan gjentas hvert 3.-5. år, hyppigere dersom tegn til leverpåvirkning og ved HBeAg pos infeksjon.

Oppfølging hos fastlege:

Dersom oppfølging overføres til fastlege, må klar informasjon om innhold i oppfølging framgå av epikrisen:

• Pasienten bør kontrolleres årlig med blodprøver ALAT og HBV DNA kvantitering.
• Dersom HBV DNA>2000 eller ALAT >40, rehenvises pasienten til spesialist.
• Nye faste seksualpartnere eller husstandsmedlemmer bør tilbys screening for hepatitt B og evt. vaksine ved manglende immunitet.
• Pasienten må få beskjed om selv å bestille time hos fastlegen.

1. HBV DNA < 2000 IU/ml OG ALAT < 40 U/l ved tre påfølgende anledninger over 12-18 mnd. 
   med >3 mnd. mellomrom eller qHBsAg < 1000.

Barn med kronisk hepatitt B krever oppfølging hos barnelege. Det er oftest adekvat med kontroll hver 6. til 12. måned.

Majoriteten av vertikalt smittede barn har kronisk HBeAg positiv infeksjon («immuntolerant fase») med høy virusmengde (ofte >2x107 IU/ml) og ALAT innen normalområdet. De er friske med normal tilvekst og har vanligvis ingen symptomer eller kliniske tegn på leversykdom. De histologiske forandringene er minimale og avansert fibrose eller cirrhose er svært sjeldent, men barn med hepatitt B har ubehandlet en høy livstidsrisiko for å utvikle sekvele, med en 20-30 % risiko for død pga cirrhose eller hepatocellulært carcinom. Serokonvertering til HBeAg negativ infeksjon skjer hos 2-5 % per år med en klar økt tendens i puberteten. Dette betyr at en stor andel av de vertikalt smittede blir HBeAg negative før de blir voksne.

Barn med kronisk HBeAg positiv eller negativ infeksjon uten tegn til aktiv hepatitt («immuntolerant fase» eller med «inaktivt bærer») bør følges med kontroll hver 6. til 12. mnd.

Pasienter med HBeAg positiv hepatitt («immunreaktiv fase») bør kontrolleres hver 3. måned til de kommer over i inaktiv HBeAg negativ fase. Behandling må vurderes hvis den immunaktive fasen vedvarer utover 6-12 måneder.

Blodprøver ved kontroll: Hb, LPK, TPK, ASAT, ALAT, Bilirubin, INR, Albumin, ALP, alfa-føtoprotein, kreatinin, HBeAg, anti-HBe.

I immunreaktiv fase følges også HBV DNA kvantitativt. Det er ikke nødvendig å kvantitere virus i immuntolerant fase. Alle vil ha høy virusmengde i denne fasen og dersom ALAT er normal, påvirker ikke virusnivået avgjørelsen om behandling. Det er ikke etablert en øvre normalgrense for ALAT hos barn, men vi anbefaler at 40 IU/L benyttes.

Risikoen for utvikling av HCC er svært lav i barnealder, og halvårlig screening for HCC med ultralyd anbefales kun for de som har utviklet cirrhose. Leverelastografi er et valid mål for leverfibrose også hos barn.

Friske core-alene pasienter krever som regel ingen videre oppfølging, men pasienten og deres fastlege må informeres om at det ved immun-suppresjon er risiko for reaktivering.

Individer med den serologiske profilen «core-alene» har anti-HBcore, mens verken anti-HBs eller HBsAg er påvisbart. Profilen kan reflektere ulike tilstander inkludert gjennomgått HBV-infeksjon med ikke lenger målbar anti-HBs, lavviremisk infeksjon med ikke målbar HBsAg, «vindusfase» etter akutt infeksjon, falsk positiv anti-HBcore eller falsk negativ HBsAg (ved HBsAg mutasjoner).

Noen pasienter med core-alene kan ha påvisbart HBV DNA i lave konsentrasjoner («okkult infeksjon»). Alle med HBV core alene skal derfor undersøkes med HBV DNA ved diagnosetidspunkt. Ved klinisk mistanke om akutt infeksjon bør man også utelukke vindusfase ved å gjenta blodprøve på serologiske markører (HBsAg, anti-HBcore, og anti-HBs).

Friske core-alene pasienter krever som regel ingen videre oppfølging, men pasienten og deres fastlege må informeres om at det ved immunsuppresjon er risiko for reaktivering, se oppfølging av immunsupprimerte med hepatitt B.

Smittsomheten ved core-alene er veldig lav. Det er påvist smitte ved blodgivning og organtransplantasjon. Smitte ved seksuell kontakt anses som liten, men faste partnere bør tilbys vaksine. 

Overvåking for HCC vurderes hos alle med levercirrhose og hos menn over 55 år med leverstivhet >7,9 kPa. For andre pasienter med kronisk HBV kan overvåking være aktuelt når det foreligger særlige risiko faktorer. Overvåkning gjennnomføres hver 6. måned med ultralyd eventuelt kombinert med alfaføtoprotein.

Prognosen ved hepatocellulært carcinom (HCC) er dårlig når diagnosen stilles i symptomatisk fase, men betydelig bedre ved diagnose i tidlig asymptomatisk fase. Det er vist at regelmessig overvåking med ultralyd, evt. kombinert med måling av alfaføtoprotein (AFP), er kostnadseffektivt og reduserer mortalitet hos pasienter med økt risiko for HCC. Levercirrhose er viktigste risikofaktor for HCC. Dette gjelder også ved kronisk HBV-infeksjon.

Det er kostnadseffektivt å overvåke pasienter med årlig risiko for HCC >1,5 %. Derfor bør de med cirrhose (klinisk bedømt eller ved leverstivhet > 11,7 kPa), menn eldre enn 55 år med leverstivhet > 7,9 kPa og andre pasienter med leverstivhet > 7,9 kPa som har en eller flere andre risikofaktorer (afrikansk etnisitet, diabetes/hypertensjon/NAFLD, HCC hos 1. gradsslektning, genotype C eller alkohol-overforbruk) overvåkes med tanke på HCC utvikling. Unntaksvis kan overvåking være aktuelt ved leverstivhet < 7,9 kPa når det foreligger multiple risikofaktorer, spesielt hos pasienter over 40-50 år Blant pasienter som behandles med nukleosid/nukleotid-analog, vil leverstivheten ofte reduseres over tid. Som beslutningsgrunnlag for om pasienter skal tilbys HCC-overvåking, skal man fortrinnsvis legge til grunn resultat av leverstivhetsmåling før igangsatt antiviral behandling. Hvis det utfra ovenstående er tvil om indikasjon for HCC-overvåking, kan man støtte seg på at baseline FIB-4-verdi < 1,3 indikerer svært lav HCC-risiko.

Når potensielt kurativ terapi ikke er mulig pga høy alder, komorbide tilstander eller ved Child-Pugh C der transplantasjon ikke er aktuelt, er overvåking ikke indisert.

Overvåking gjøres hver 6. måned med ultralydundersøkelse av lever eventuelt kombinert med måling av AFP. AFP alene har begrensede testegenskaper og skal aldri brukes som eneste overvåkningsmarkør. AFP gir både mange falske negative (enkelte HCC-fenotyper gir lite eller ingen AFP-stigning) og falske positive (ved pågående hepatisk nekroinflammasjon). AFP kan være nyttig i fravær av aktiv hepatitt, som ved supprimert HBV-infeksjon. Seriemålinger over tid gjør det også mulig å påvise relative økninger AFP-nivået.

HBV-pasienter med indikasjon for HCC-overvåking bør følges ved gastroenterologisk eller infeksjonsmedisinsk poliklinikk hver 6. mnd. Ultralyd bør utføres av enten kliniker med ultralyderfaring eller av radiologisk avdeling som man etablerer gode samarbeidsrutiner med. Gastroenterolog eller infeksjonslege skal være ansvarlig for HCC-overvåkingen.

Ved påvisning av en suspekt lesjon ved ultralyd er det viktig med korrekt avklaring. Lesjoner < 1 cm bør kontrolleres med ny ultralyd innen 4 mnd. Ved større lesjoner brukes flerfase CT og/eller MR samt kontrastforsterket ultralyd for å se etter arteriell oppladning og venøs utvasking. Ved tvil om lesjonens karakter ved lesjoner >1 cm skal det være lav terskel for rask avklaring med biopsi slik at man unngår unødvendig tumorvekst og dermed tap av kurative muligheter. Evaluering av lesjoner må gjøres ved avdelinger som har erfaring med utredning av lever-tumores.

Alle pasienter som skal utsettes for immunsuppresjon må screenes for serologiske markører for hepatitt B infeksjon. Pasienter med moderat til høy risiko for reaktivering skal ha nukleosid/nukleotid-analog under immunsuppresjonsbehandlingen til 6-12 måneder etter avsluttet behandling.

Alle personer som har vært smittet med hepatitt B (definisjon: anti-HBcore positive) vil kunne oppleve reaktivering av hepatitt B ved immunsuppresjon. Dette gjelder ikke bare de som har HBsAg, men også de som er HBsAg negative. Reaktivering defineres som 100x stigning av sirkulerende HBV DNA eller konvertering fra HBsAg negativ til HBsAg positiv tilstand. Reaktiveringen ledsages ofte av inflammasjon med ALAT-stigning og kan gi fulminant hepatitt og død.

Risikoen for reaktivering varierer fra <1% til > 80% avhengig av HBV-infeksjonens status før den immunsupprimerende behandlingen og graden av immunsuppresjon. HBsAg positive har større risiko for reaktivering enn HBsAg negative. Tilstedeværelse av anti-HBs reduserer risiko for reaktivering, men inngår ikke i riskostratifiseringen. B-celle-deplesjon med anti-CD20 og hematopoetisk stamcelletransplantasjon er de formene for immunsuppresjonen som gir størst risiko for HBV reaktivering. Prednisolon-behandling med doser >20 mg/d >4 uker medfører også stor risiko for reaktivering, mens kortvarige prednisolonkurer og behandling med azatioprin og metotrexat medfører mindre risiko.

Behandling av kronisk hepatitt C med direct-acting antivirals (DAA) og alle former for behandling av hepatocellulært carcinom medfører også risiko for HBV-reaktivering. Nyere studier har vist at pasienter som er HBsAg positive og får behandling med immun checkpoint inhibitorer (f.eks. PD-1-hemmere) har moderat til høy risiko for reaktivering og bør har profylaktisk behandling.

Pasienter som er anti-HBcore negative bør om mulig vaksineres før behandling.

Alle pasienter som skal ha immunsuppressiv eller cytotoksisk kjemoterapi, skal utredes med anti-HBcore og HBsAg og og risikostratifiseres etter Tabell 6 under.

Tabell 6. Risikostratifisering og tiltak ved immunsuppressiv behandling.

Risiko for HBV-reaktivering uten profylakse: Svært høy >20%, høy 11-20%, moderat 1-10%, lav <1%.

Profylakse innebærer entekavir eller tenofovir fra umiddelbart før immun-suppresjon til 6 måneder etter avsluttet immunsuppresjon (12 måneder ved bruk av rituximab eller hematopoetisk stammcelletransplantasjon).

Monitorering. Pasienter som er anti-HBcore positive, men hvor man ikke finner indikasjon for profylaktisk behandling med NA bør monitoreres med HBV DNA og ALAT hver 3. måned til 12 mnd. etter avsluttet behandling

Alle pasienter med HBV-relatert leversykdom som er aktuelle for transplantasjon skal behandles med nukleosid/nukleotid-analog. Pasienter som transplanteres med påvisbart HBV DNA og/eller positiv HBsAg skal behandles med hepatitt B-immunglobulin i tillegg til NA.

Pasienter med kronisk HBV på venteliste til levertransplantasjon skal behandles med entekavir eller tenofovir for å oppnå ikke-detekterbart HBV DNA på transplantasjons-tidspunktet. Dette vil redusere risiko for graftinfeksjon. Behandling med NA er livslang.

Pasienter med aktivt replikerende virus (dvs. påvisbart HBV DNA og/eller pos HBsAg) skal i tillegg til entekavir eller tenofovir behandles med hepatitt B-immunglobulin. Sistnevnte gis på basis av målt anti-HBs titer, slik at følgende nivåer opprettholdes;

• 300 IU/ml 0-14 dager etter transplantasjonen
• 100 IU/ml etter dette i minst 1-2 år

HBsAg negative pasienter som mottar lever fra HBsAg negativ, men anti-HBcore positiv donor, skal behandles livslangt med entekavir eller tenofovir for å hindre reaktivering.

Pasienter som er anti-HBcore- og/eller anti-HBs positive har liten risiko for de novo HBV infeksjon dersom de mottar lever fra HBsAg negativ, men anti HBcore positiv donor. Om disse likevel skal behandles med nuklesid/nukleotid-analog profylaktisk er omdiskutert.

Ved behandling av levertransplanterte bør man bruke nuklesid/nukleotid-analog med minst risiko for nefrotoksisitet dvs. entekavir eller TAF.